ژن درمانی باید به معجزه پزشکی تبدیل گردد - مجله روگذر

به گزارش خبرنگاران به نقل از اکونومیست، زمانی که اتان رالستون 13 ساله بود تار شدن دید چشمان اش شروع شد. تشخیص بیماری برای او ویرانگر بود. او با نوروپاتی ارثی عصب بینایی لبر Leber (lhon) متولد شده بود یک اختلال ژنتیکی نادر که سلول های عصب بینایی را می خورد تا زمانی که باعث نابینایی فرد گردد.

با توجه به این که در امریکا و اروپا سالانه تنها 800 مورد ابتلا به نوروپاتی ارثی عصب بینایی لبر دیده می گردد رالستون جوان بسیار بدشانس بود. با این وجود، از جهاتی دیگر می توان او را خوش شانس قلمداد کرد. GenSight یک شرکت بیوتکنولوژی فرانسوی سال ها روی یک ژن درمانی برای درمان نوروپاتی ارثی عصب بینایی لبر کار نموده بود. این بیماری به دلیل جهش در ژنی به نام nd4 ایجاد می گردد. این جهش باعث می گردد سلول های بدن پروتئین معیوب بسازند.

این درمان که Lumevoq نام داشت با افزودن نسخه متعارف nd4 به سلول های شبکیه و عصب بینایی در پی حل مشکل بود. تا سال 2018 میلادی Lumevoq تحت آزمایش های بالینی نهاده شد و مدت کوتاهی پس از تشخیص، رالستون با آن شیوه درمان شد. امروز بینایی او تقریبا به حالت عادی بازگشته است. او می تواند با رایانه کار کند، با خودرو رانندگی کند و با دوستان اش به بازی بولینگ برود. به نظر می رسد که او درمان شده است.

چنین داستان هایی به طور فزاینده ای رایج می شوند. در دهه 2010 میلادی ممکن بود یک سال تمام به طول انجامد تا تنها یک تائید ژن درمانی تازه از سوی تنظیم نمایندگان مقررات دارویی و درمانی صورت گیرد. این در حالیست تنها در ماه آگوست امسال دو مورد ژن درمانی یکی برای بتا تالاسمی و دیگری برای هموفیلی آ که هر دو بیماری خون هستند مورد تایید نهاده شد. اتحاد پزشکی احیا نماینده The Alliance for Regenerative Medicine یک گروه صنعتی بین المللی برای درمان های سلولی و ژنی می گوید که 1369 گروه در حال توسعه چنین درمان هایی هستند و بیش از 2000 کار آزمایی بالینی در حال اجرا است. بیشتر ارزیابی ها در مراحل اولیه خود به سر می برند و ممکن است بیش تر پیشرفت ننمایند.

با این وجود، به گفته دانشمندان مرکز نوآوری های زیست پزشکی کمبریج در ماساچوست آزمایش های کافی در حال اجرا هستند که در نتیجه آن 40 تا 50 ژن درمانی نو می توانند تا سال 2030 میلادی برای استفاده بالینی مورد تایید قرار گیرند. بسیاری از موارد ژن درمانی در مبارزه با سرطان مورد استفاده قرار خواهند گرفت. حذف بعضی از سلول های تی که سیستم ایمنی برای مبارزه با سرطان از آن استفاده می نماید و دادن ژنی که به آن سلول ها اجازه می دهد ویژگی های خاص سرطان را تشخیص دهند و بازگرداندن آن اساس کار تی سل تراپی (CAR T-cell) خواهد بود (واژه Car آن مخفف گیرنده آنتی ژن کایمریک است).

با این وجود، موارد زیادی نیز وجود خواهند داشت که با بیماری های ارثی مقابله می نمایند. نشانه های روشنی وجود دارند که این موج شروع شده است. جانت لمبرت رئیس اتحاد پزشکی احیانماینده پیش بینی می نماید که اروپا و آمریکا شاهد تعداد بی سابقه ای از چنین ژن درمانی هایی باشند که در امسال مورد تایید نهاده شده اند.

در دنیایی که گفتن این که چیزی در دی ان ای یک شخص باعث تلقی شدن آن به عنوان بخشی از ماهیت آن فرد می گردد برخورد با بیماری های ارثی به وسیله ژن درمانی کاری انقلابی به نظر می رسد. همان گونه که در مقاله ای به تازگی مطرح شد ژن درمانی یکی از متقاعد نماینده ترین مفاهیم در پزشکی مدرن است. توانایی ارائه یک درمان به فردی که برای یک دهه یا بیش تر و شاید تا سرانجام عمر شرایط وحشتناکی را متحمل شده است نوعی درمان که هیچ گونه مشابه و همتایی ندارد.

با این وجود، ژن درمانی با چندین چالش روبرو خواهد بود. تکنیک های مورد استفاده آن هنوز خطراتی را به همراه دارند. درمان به وسیله ژن درمانی بسیار گران است، نه تنها به دلیل پژوهش های مورد احتیاج برای توسعه آن (که در سراسر دنیا بیوتکنولوژی گران است) بلکه به این دلیل که هزینه ساخت آن بسیار بالا است. علاوه بر این، بعضی ممکن است با رقابت تنگاتنگ رویکرد های دیگری روبرو شوند که بعضی از آن رویکرد ها به همان مقدار ژن درمانی بدیع هستند و به بیمار اجازه دهند تا با روش های ارزان تری درمان گردد.

چنین شرایطی این احتمال را افزایش می دهد که ژن درمانی ممکن است به جایگاهی برای معالجه تعداد کمی از بیماران در کشور های ثروتمند تنزل یابد. این یک منظره ضعیف برای میلیون ها نفر در سراسر دنیا است که از بیماری های ژنتیکی رایج تر مانند بیماری سلول داسی شکل و سایر بیماری ها رنج می برند. هم چنین، این شرایط می تواند شانس ژن درمانی را از حرکت از قلمرو اختلالات تک ژنی به سوی مقابله با شرایط پیچیده تر از بین ببرد. در نتیجه، صرفا توانایی ایجاد معجزه (در اینجا ژن درمانی) کافی نخواهد بود و درمان به وسیله آن باید به روشی ارزان باشد که بتوان آن را با شرایط بسیار دور از بیمارستان های برجسته که معمولا آزمایش ها در آن بیمارستان ها انجام می شوند نیز تطبیق داد.

برای طراحی یک ژن درمانی، به ژنی احتیاج دارید که می خواهید به سلول های بیمار اضافه کنید. هم چنین، به راهی برای وارد کردن آن احتیاج دارید. گفتن اولین مورد در اصل آسان است: این کار را می توان به وسیله به وسیله یک ناقل ویروسی انجام داد. گاهی اوقات سلول ها از بدن خارج می شوند به وسیله یک ناقل تغییر شکل پیدا نموده و دوباره وارد بدن می شوند همان گونه که درمان های کار تی سل (CAR T-cell) این گونه است. زینتگلو یک داروی ژن درمانی که برای درمان تالاسمی بتا ساخته شده به وسیله شرکت bluebird bio به این روش عمل می نماید. در تاریخ 17 آگوست این سومین داروی ژن درمانی برای یک بیماری ارثی بود که به وسیله سازمان غذا و داروی امریکا مورد تایید نهاده شد. در موارد دیگر حامل کار خود را در داخل بدن انجام می دهد. Lumevoq دارویی که به وسیله آژانس دارویی اروپا (ema) در سال 2021 تایید شد، اما هنوز به وسیله سازمان غذا و داروی امریکا مورد تایید قرار نگرفته به طور مستقیم به چشم رالستون تزریق شد.

اولین کار آزمایی ژن درمانی که یک کودک مبتلا به نوعی نقص ایمنی خاص و شدید به نام ada-scid را درمان کرد در سال 1990 میلادی انجام شد. این کار به سرعت به ایجاد یک داروی در دسترس منجر نشد، اما راه را برای چندین جایگزین دیگر هموار ساخت.

متاسفانه این حوزه (ژن درمانی) در سال 1999 میلادی با مرگ جسی گلسینگر جوان 18 ساله چهار روز پس از دریافت ژنی که برای برطرف ناتوانی ارثی او در متابولیسم آمونیاک داده شده بود دچار چالش شد.

مرگ او به دلیل پاسخ سیستم ایمنی بدن اش به آدنوویروسی بود که به عنوان ناقل استفاده شده بود. پس از آن بود که جیمز ویلسون پیشگام ژن درمانی در دانشگاه پنسیلوانیا جایی که آزمایش روی گلسینگر اجرا شده بود ظرفیت بالقوه آدنو ویروس ها (aav) را کشف کرد. این ویروس ها به طور گسترده در انسان ها شایع هستند و هیچ گونه بیماری ایجاد نمی نمایند. این ویروس ها پاسخ ایمنی اندکی ایجاد می نمایند و یا هیچ پاسخ ایمنی ای را تحریک نمی نمایند. این یکی از دلایلی است که چنین ویروس هایی به وسیله سازندگان واکسن مورد استفاده قرار می گیرند. واکسن آکسفورد - آسترازنکا برای کووید -19 به این شکل عمل می نماید و از یک آدنو ویروس برای قرار دادن DNA توصیف نماینده یک پروتئین ویروسی تعیین در سلول های بدن استفاده می نماید. برای ژن درمانی آدنو ویروس ها این مزیت بزرگ را دارند که در بیش از 100 سروتیپ مختلف وجود دارند که هر یک از آنان ترجیحات متفاوتی در خصوص انواع سلول برای آلوده کردن را دارند. حامل های گرفته شده از آدنو ویروس می توانند در بافت های خاصی مانند عصب بینایی، یا سیستم عصبی مرکزی یا ماهیچه ها وارد شوند.

با این وجود، ناقل های مبتنی بر آدنو ویروس بدون مشکل نیستند. ارزیابی تازه ای که 150 کار آزمایی ژن درمانی با استفاده از حامل های مبتنی بر آدنو ویروس را مورد آنالیز قرار داده نشان می دهد که 35 درصد عوارض جانبی جدی را موجب شده اند که در تصویربرداری مغزی مشاهده شده است. دوز های زیاد ناقل نیز با نگرانی های ایمنی مرتبط هستند. در سال 2018 میلادی ویلسون هشدار داد که دوز های بالای آدنو ویروس باعث ایجاد سموم تهدید نماینده زندگی در خوک ها و میمون ها می شوند.

در همان زمان، او از هیئت مشاوره علمی شرکت Solid Biosciences یک شرکت ژن درمانی که بر روی کار درباره دیستروفی عضلانی متمرکز بود کناره گیری کرد و دلیل آن نگرانی های در حال ظهور در خصوص خطرات احتمالی بیش از حد ناشی از کاربرد آدنو ویروس ها قلمداد شد. با این وجود، Solid Biosciences بیان کرد استعفای او به دلیل یافته های آزمایش هایی بود که با کار آن شرکت ارتباطی نداشت. با این وجود، پرونده های نظارتی آن شرکت اذعان می نمایند که استفاده از دوز بالای آدنو ویروس ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد.

در ماه آگوست شرکت دارویی سوئیسی نووارتیس ((Novartis دو مورد مرگ ناشی از اختلال کبد در بچه هایی را گزارش کرد به وسیله ژن درمانی برای آتروفی عضلانی نخاعی (sma) درمان شده بودند. هم چنین، آزمایش های درمانی که به وسیله آستلاس (Astellas) یک شرکت دارویی ژاپنی برای درمان یک نوع بیماری عضلانی نادر به نام میوپاتی میوتوبولار صورت گرفت نتایج شگفت انگیزی را به همراه داشت، اما پس از آن مرگ سه کودک بر اثر سپسیس (بیماری خطرناکی است که بر اثر واکنش بیش از حد سیستم ایمنی بدن نسبت به عفونت ایجاد می گردد و به تدریج سراسر بدن را فرا می گیرد) و خونریزی گوارشی در نتیجه نارسایی کبدی و چهارمی بر اثر سایر عوارض مرتبط با کبد مشاهده شد. آن شرکت ژاپنی اشاره نمود که مرگ های اتفاق افتاده ناشی از ترکیبی از واکنش به ناقل آدنو ویروس و خطر بیماری زمینه ای کبدی بوده است. آن شرکت اشاره نمود که متعهد به یافتن راهی برای مقابله با چنین موردی است.

هم چنین نگرانی هایی در خصوص امکان سرطان زایی بعضی از ناقل ها در بلند مدت وجود دارد. برای مثال، در سال 2020 میلادی بیماری که تحت درمان ada-scid با داروی استریمویلیس Strimvelis)) بود که در آن از یک رترو ویروس مبتنی بر آر ان ای به عنوان ناقل استفاده شده بود به سرطان خون مبتلا شد. شرکت بازاریابی آن دارو بیان کرد که ممکن است این بیماری به نحوه ادغام ژن در ژنوم مرتبط بوده باشد.

بعضی نیز معتقدند که مرگ و میر های اتفاق افتاده ممکن است ناشی از دارو هایی بوده باشند که خارج از دوره آزمایشی به بیمار داده شده و هیچ ارتباطی با درمانی که واقعا در حال آنالیز بوده مشاهده نشده بود.

توقف پژوهش های مرتبط با ژن درمانی پس از مرگ بیماران در پی درمان به وسیله آن قابل درک است، اما هزینه و مخاطرات این نوع درمان را افزایش می دهد. مانع دیگر آن است که از آنجایی که هنوز هیچ کس نمی داند که از ژن درمانی چند سال کارآمدی و انجام وظیفه می توان داشت مطالعات طولانی مدت مورد احتیاج است.

این مسائل تا حدودی به شرح دلیل قیمت قابل توجه دارو های مرتبط با ژن درمانی یاری می نماید که به بازار عرضه می شوند. اولین هزینه درمان پزشکی به وسیله ژن درمانی 1 میلیون دلار بود. اولین تاییدیه سازمان غذا و دارو در سال 2017 میلادی برای لوکسترنا (Luxturna) یک داروی مبتنی بر ژن درمانی برای برای درمان بینایی از دست رفته بچه ها و بزرگسالان. روشه (Roche یک شرکت بزرگ داروسازی آن دارو را 425000 دلار برای هر چشم قیمت گذاری کرد. در سال 2019 میلادی داروی درمانی زولگنزما برای درمان آتروفی عضلانی نخاعی به وسیله شرکت نوواتیس 2.1 میلیون دلار قیمت گذاری شد. سال گذشته، مادر نوزادی که تحت درمان با زولگنزما قرار داشت گفته بود که هر فردی که دارو را لمس می نماید یا در اطراف آن است باید برای کار با آن آموزش ببیند چرا که از نظر درجه حساسیت مانند حمل طلا می باشد.

لیبملدی ((Libmeldy دارویی که در سال 2020 میلادی برای درمان اختلالی که سیستم عصبی را تخریب می نماید مورد تایید نهاده شد 3.3 میلیون دلار قیمت گذاری شد. شرکت های داروسازی درباره مبنای قیمت گذاری دارو ها بحث نمی نمایند.

هزینه های ژن درمانی تنها به تحقیق و توسعه سخت و آزمایش های طولانی مدت محدود نمی گردد. جی برادنر رئیس موسسه تحقیقات بیومدیکال شرکت نووارتیس می گوید:برای بیماری هایی که باید ناقل را به تعداد زیادی از سلول ها وارد کنید مانند دیستروفی عضلانی دوشن غیر معمول نیست که به استفاده از یک بیو راکتور 50 لیتری اگر نه 200 لیتری احتیاج داشته باشید تا تنها یک دوز دارو را برای یک بیمار فراوری کنید.

تحلیلگران گروه مشاوره بوستون اخیرا تخمین زدند که هزینه ساخت دارو های مبتنی بر ژن درمانی از 100000 تا 500000 دلار در هر دوز متغیر است. به گفته کارشناسان، شرکت های بیوتکنولوژی که می خواهند وارد عرصه ژن درمانی شوند باید تا سه سال منتظر بمانند تا ظرفیت فراوری در دسترس قرار گیرد. مسئله قیمت که نه تنها گیج نماینده بلکه کشنده است چرا که بیشتر افراد مبتلا به ایدز مانند بیشتر افراد مبتلا به بیماری سلول داسی شکل در کشور های با عایدی کم و میانه زندگی می نمایند و قیمت بالای دارو های مبتنی بر ژن درمانی سبب می گردد تا آنان به این دارو ها دسترسی نداشته باشند. همان طور که مورد رالستون نشان داد ژن درمانی در مرز تبدیل شدن به معجزه واقع شده است، اما اکنون باید تبدیل به یک معجزه معمول و نه خاص پزشکی تبدیل گردد. برای یاری به این راستا بنیاد های خیریه نیز باید یاری نمایند.